Is-sajf ġej dalwaqt, lest għal ġismek?
L-obeżità saret epidemija globali, u l-inċidenza ta 'l-obeżità tkompli tiżdied f'pajjiżi madwar id-dinja. Skond l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO), 13% tal-adulti madwar id-dinja jbatu mill-obeżità. Aktar minn 507 miljun persuna jbatu minn dijabete tat-tip 2 u 890 miljun ibatu mill-obeżità. Ir-riċettur tal-peptide -1}}} (-1 r), riċettur tal-polypeptide insulinotropiku li jiddependi mill-glukożju (GIPR) u riċettur tal-glukagon (GCGR) huma importanti "regolaturi" biex iżommu l-bilanċ taz-zokkor fid-demm fil-ġisem tal-bniedem. Aktar importanti minn hekk, l-obeżità tista 'tkompli tikkawża sindromu metaboliku u kumplikazzjonijiet varji, bħal dijabete tat-tip 2, pressjoni għolja, steatohepatite mhux alkoħolika (NASH), mard kardjovaskulari u kanċer.
F'Ġunju 2021, l-AID approvat il-lista ta 'Semaglutide, mediċina ta' telf ta 'piż żviluppat minn Novo Nordisk, taħt l-isem kummerċjali Wegovy. Minħabba l-effett eċċellenti ta 'telf ta' piż, sigurtà tajba, u l-promozzjoni ta 'ċelebritajiet bħal Musk, semaglutide saret popolari madwar id-dinja, u anke mediċina saret diffiċli biex issibha. Skond ir-rapport annwali tal-2022 rilaxxat minn Novo Nordisk, il-bejgħ ta 'Semaglutide fl-2022 se jilħaq $ 12-il biljun.
GLP -1 R jippromwovi r-rilaxx tal-insulina, jinibixxi s-sekrezzjoni tal-glukagon, inaqqas l-aptit, u jbaxxi z-zokkor fid-demm u l-piż tal-ġisem; Gipr iżid is-sekrezzjoni ta 'l-insulina meta z-zokkor fid-demm jogħla, jistimula r-rilaxx tal-glukagon meta z-zokkor fid-demm huwa baxx, u għandu rwol fil-metaboliżmu tal-lipidi; GCGR jirregola l-metaboliżmu taz-zokkor tal-fwied, il-lipidi u l-proteini. L-iktar trattamenti effettivi bħalissa jinkludu GLP -1 r agonisti bħal semaglutide u l-glp -1 r / gipr doppju agonist tirzepatide. Dawn il-mediċini jaħdmu billi jattivaw riċetturi ewlenin li jirregolaw l-omejostasi taz-zokkor fid-demm, iżda dawn il-mediċini ma jimmirawx GCGR.
2. Fokus tar-riċerka
Riċentement, mediċina msejħa ritattrutide (magħrufa wkoll bħala LY3437943, retturutide) wriet effetti sinifikanti fit-trattament ta 'l-obeżità permezz ta' attivazzjoni tripla ta 'GLP -1} R, GIPR u GCGR (Figura 1). Meta mqabbel mal-peptide endoġenu korrispondenti, ir-rettutide huwa 8.9 darbiet aktar potenti fuq Gipr, u 0. 3 u {0. 4 darbiet inqas potenti fuq GCGR u GLP1R, rispettivament. Retatrutide wera potenzjal kbir fit-trattament tal-obeżità u l-mard metaboliku. L-istruttura molekulari unika tagħha mhux biss ittejjeb l-istabbiltà tal-mediċina u l-bijodisponibilità, iżda wkoll ittawwal b'mod sinifikanti l-half-life tagħha, u tagħmilha sejra tajjeb f'applikazzjonijiet kliniċi. B'aktar riċerka u promozzjoni, Retatrutide huwa mistenni li jsir mediċina blockbuster fil-ftit snin li ġejjin, u jġib aħbar tajba lil miljuni ta 'pazjenti madwar id-dinja.
3. Riżultati ta 'riċerka
3.1. Retatrutide indotta telf ta 'piż aktar qawwi fil-ġrieden obeżi minn tirzepatide, li nkiseb billi jiġi attivat GCGR u b'hekk iżid in-nefqa fl-enerġija.
3.2. Fi prova klinika ta 'fażi II ta' dijabete tat-tip 2, rettutide naqqas il-piż b'medja ta '17.5% f'24 ġimgħa u 24.2% fi 48 ġimgħa fil-grupp ta' doża ta '12 mg. Retatrutide wera kontroll imtejjeb taz-zokkor fid-demm u telf ta 'piż sinifikanti, u s-sigurtà tagħha kienet komparabbli ma' dik ta 'xi GLP1RAs approvati.
4. Analiżi strutturali
L-istrutturi ta 'Glp -1 R, GiPR u GCGR marbuta ma' Retatrutide ġew determinati bl-użu ta 'teknoloġija Cryo-Electron Microscopy (Cryo-EM) (Figura 2). Dawn l-istrutturi jiżvelaw kif ir-ritattrutide jikseb effetti agonisti tripli billi jżomm interazzjonijiet komuni ma 'residwi kkonservati u interazzjonijiet differenti ma' residwi differenti speċifiċi għar-riċetturi.
Minn perspettiva ta 'sekwenza, ir-rettutide (Figura 3) huwa peptide wieħed magħmul minn 39 aċidu amminiku, iddisinjat ibbażat fuq is-sinsla tal-peptide GIP, u huwa kapaċi jikseb attività agonista tripla fuq GCGR, GIPR u GLP {-1 r. Is-sekwenza tas-sinsla tal-peptide tagħha fiha tliet residwi ta 'aċidu amminiku li ma jikkodifikawx fil-pożizzjonijiet 2, 20 u 13: AIB2 (-aminoisobutyric acid) tipprovdi stabbiltà kontra l-idroliżi minn DPP4 (peptide hydrolase), AIB20 jottimizza l-attività GIP u l-farmakokinetika (PK), u amel13 (-methyl-l-leucine) itejjeb l-attività ta' GCG u GIP. Is-sinsla hija akkoppjata mal-parti ta 'l-aċidu dicarboxylic aċidu xaħmi C20 permezz ta' linker fis-17-il residwu tal-lisina, li tippermettilha torbot ma 'albumina fil-plażma (albumina tas-serum uman), li ttawwal il-half-life farmakokinetika filwaqt li tipprovdi l-proprjetajiet farmakoloġiċi mixtieqa.
5. Konklużjoni
L-istudju jipprovdi għarfien siewi fir-ritappludi bħala molekula waħda agonist triplu li fl-istess ħin jattiva GLP -1 R, Gipr, u GCGR. Dawn l-istrutturi, meta mqabbla mal-modi li jorbtu ta 'agonisti oħra doppji u tripli, jenfasizzaw is-selettività tar-riċetturi mogħtija mir-reġjuni N-terminali u C-terminal tal-peptide, filwaqt li r-reġjun tan-nofs jipprovdi opportunitajiet għall-ottimizzazzjoni tas-sekwenza biex itejjeb il-bilanċ bejn attivitajiet ta' attivazzjoni ta 'riċetturi differenti, u b'hekk jipprovdi template utli għad-disinn ta' drogi terapewtiċi ta 'molecule aħjar.
Trab mill-ġdid huwa mediċina sperimentali żviluppata minn Eli Lilly għat-trattament tal-obeżità. Huwa agonist triplu tar-riċettur tal-chelator għal GLP -1, GLP u GCGR riċetturi. Fi provi kliniċi tal-Fażi 1, il-mediċina ntweriet li tnaqqas il-piż medju b'aktar minn 24% f'adulti mhux dijabetiċi iżda obeżi jew qabel l-obeżi (piż żejjed). Retatrutide (Y'3437943) huwa agonist ta 'polypeptide ta' l-insulina dipendenti fuq il-glukosju, peptide 1 simili għall-glukagon u riċetturi tal-glukagon. L-Istati Uniti reċentement approvaw iż-Zepbound ta 'Eli Lilly għat-trattament tal-obeżità fl-adulti. Il-mediċina tinbiegħ ukoll taħt l-isem kummerċjali Mounjaro għat-trattament tad-dijabete tat-tip 2 fl-adulti. Studji wrew li tista 'wkoll ittejjeb is-saħħa tal-fwied billi tnaqqas ix-xaħam tal-fwied.
Għalhekk, għalkemm il-mediċina maġika ta 'telf ta' piż tista 'tnaqqas b'mod sinifikanti l-piż, huwa meħtieġ ukoll li nikkontrollaw l-indikazzjonijiet meta tintuża klinikament, speċjalment għal nies li mhumiex obeżi, u għandhom jintużaw b'kawtela!